Aunque Blair se sintió herida por que Serena abandonara la ciudad, ella aprovechó muy bien su nueva posición como Queen B en su círculo de amigos, junto con su novio, Nate Archibald, aunque éste realmente está enamorado de Serena. No todo está bien en la familia de Blair, ya que su padre abandonó a su madre por un modelo masculino, Roman, y la relación con su madre es muy tensa. Además, Blair ha luchado y sigue luchando, con la bulimia nerviosa.
El mejor amigo de Nate desde la infancia, es Chuck Bass. Cínico y moralmente en bancarrota, Chuck anda por esos lados de la vida salvaje y abusa de otros para poder conseguir sus propias necesidades. Sin embargo, Chuck se lleva muy bien con la novia de su amigo, Blair, porque es tan manipuladora como él. Más tarde en la temporada, Chuck se da cuenta de que tiene sentimientos románticos hacia Blair.
Cuando Serena regresa a la ciudad, se encuentra excluida de su grupo de amigos después de que sus ex traiciones han salido a la luz, pero pronto encuentra un aliado, Dan Humphrey, un extraño en su mundo privilegiado. Dan no tiene la misma situación financiera que Serena ya que su padre, Rufus una ex estrella de rock, es el dueño de una galería de arte. Dan y su hermana menor, Jenny Humphrey, luchan para poder sobrevivir en su nuevo entorno.